Антидепрессант флуоксетин оказался мощным иммуномодулятором. Профилактика флуоксетином защитила мышей от полимикробного сепсиса

Американские ученые объяснили, каким образом популярный антидепрессант флуоксетин при профилактическом введении защищает организм от развития сепсиса при заражении полимикробной инфекцией. В ходе экспериментов на мышах ученые обнаружили, что в основе защитного действия флуоксетина лежит его способность активировать выработку интерлейкина 10, который ингибирует экспрессию провоспалительных цитокинов и останавливает развитие септической гипертриглицеридемии, опасной для сердечной мышцы. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Advances.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина — одни из самых назначаемых антидепрессантов; в период с 2015 по 2018 год их принимали 13 процентов взрослых американцев. Препараты из этой группы считаются мягкими антидепрессантами, но кроме основного терапевтического эффекта они также влияют на некоторые иммунные и метаболические процессы. В частности, ученые обнаружили, что ингибиторы обратного захвата серотонина защищают мышей от летального септического шока, а также снижают риски госпитализации для пациентов с ковидом и уменьшают вероятность развития цитокинового шторма.

Американские ученые под руководством Джанель Эйрес (Janelle S. Ayres) из Института биологических исследований Солка изучили, каким образом препарат флуоксетин влияет на развитие сепсиса у мышей и их выживаемость. Ученые проводили эксперименты на самках мышей в возрасте 10–12 недель; для заражения животных они использовали модель полимикробного сепсиса — суспензию, содержащую грамотрицательную кишечную палочку Escherihia coli O21:H+ и грамположительный золотистый стафилококк Staphylcoccus aureus (штамм ATCC 12600) в соотношении 1 : 1. В ходе профилактической терапии часть мышей получала флуоксетин в течение семи дней до заражения в дозировке 10, 20 или 40 миллиграмм на килограмм; в качестве лечебной терапии другая часть мышей получала флуоксетин через 30 минут после заражения в концентрации 40 миллиграмм на килограмм. Для разведения препарата и в качестве контроля использовали фосфатно-солевой буфер.

Профилактическое введение флуоксетина защищало мышей от гибели в результате заражения, у них даже не развивались клинические симптомы, такие как повышение температуры и болезненное состояние. Максимальный эффект наблюдался при введении дозы 40 миллиграмм на килограмм. Исследования тканей показали, что флуоксетин уменьшил патогенную нагрузку на печень, селезенку, почки и легкие. При этом лечебная терапия флуоксетином инфицированных мышей, не получавших его ранее, не обеспечивала защиты от инфекции.

Ранее уже было показано, что периферический (тромбоцитарный) серотонин усиливает воспалительные процессы и способствует развитию сепсиса. Исследователи предположили, что защитный эффект флуоксетина связан с серотонином. Для проверки этой гипотезы ученые использовали мышей, нокаутных по гену Tph1, который кодирует триптофангидроксилазу, необходимую для синтеза серотонина. У таких животных не было периферического серотонина, но это не защитило их от сепсиса — 50 процентов инфицированных мышей погибло, если же животным предварительно вводили флуоксетин, это спасало их от инфекции.

В основе развития сепсиса лежит системное воспаление, развившееся в ответ на инфекцию, то есть чрезмерная воспалительная реакция организма. Исследователи предположили, что флуоксетин оказывает противовоспалительное действие. Через два часа после заражения мышей ученые отметили рост провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6 и интерлейкина 1 бета у животных из всех групп. Но через восемь часов у мышей, предварительно получавших флуоксетин, воспаление, вызванное цитокинами, уменьшилось, а у мышей из контрольной группы развился сепсис. Оказалось, что у мышей, обработанных флуоксетином, активно вырабатывался противовоспалительный цитокин интерлейкин 10 (IL—10), который ингибировал синтез провоспалительных цитокинов. Таким образом, флуоксетин не устранял полностью воспаление, а уменьшал его степень и продолжительность.

То, что именно IL—10 является ключевым защитным фактором, ученые подтвердили, блокировав циркулирующий IL—10 при помощи антител — у таких мышей развивался сепсис. Также защитный эффект флуоксетина снижался на 70 процентов у мышей, нокаутных по гену IL—10. В ходе поисков источника циркулирующего IL—10 во время полимикробного сепсиса у мышей, обработанных флуоксетином, ученые обнаружили повышенную экспрессию гена IL—10 в печени. Но так как иммунных клеток IL—10+ в печени не оказалось, исследователи предположили, что альтернативным источником IL—10 являются гепатоциты. Эта гипотеза, по их словам, требует проверки в будущих исследованиях.

Сепсис приводит к нарушению липидного гомеостаза и развитию дислипидемии, точнее к гипертриглицеридемии. Триглицериды накапливаются в сердечной мышце и негативно влияют на процессы окисления глюкозы, необходимой для снабжения энергией кардиомиоцитов; как следствие, развивается сердечная недостаточность. Эксперименты показали, что флуоксетин повышает периферическое поглощение липидов и способствует нормолипидемии, гликолиз в тканях сердца у мышей, обработанных флуоксетином, также сохраняется на прежнем уровне. Исследователи объясняют это тем, что IL—10 ингибирует выработку фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина 6, которые влияют на обмен триглицеридов. Эта гипотеза подтверждается тем, что в печени мышей с сепсисом, обработанных флуоксетином, отмечается повышенная экспрессия генов, таких, в частности, как Lpl, который кодирует липопротеинлипазу, и Cav1, участвующий в поглощении липидов. Исследователи считают, что все обнаруженные ими «нецелевые» эффекты флуоксетина имеют терапевтический потенциал и требуют дальнейшего исследования.

Ситуация с флуоксетином — не первый случай обнаружения неожиданного эффекта от антидепрессантов. В 2021 году исследователи из США продемонстрировали, что антидепрессант пароксетин может останавливать и даже частично обращать вспять разрушение хряща при остеоартрите.

Источник